“It is said that all models are wrong, but some are useful. In vitro human cell-based models are a prime example of this maxim.”
大成若缺，其用不弊
前言
接下来半个世纪，基于人体细胞的体外模型将为新药开发、再生移植和肿瘤治疗等领域带来技术革新和产业变革。2024年8月22日，Cell杂志发表了题为“In vitro human cell-based models: What can they do and what are their limitations?”的Voice文章。邀请了该领域11位前沿科学家共同撰文，围绕“基于人体细胞的体外模型何时有用？如何使其更加有用？它有哪些局限性？”等问题，分享他们从生物3D打印、类器官、器官芯片等研究视角对基于人体细胞体外模型发展方向的展望。
大规模组织器官生物打印
姚睿
中国科学院动物研究所
大规模制造人体组织的愿景比以往任何时候都更加接近。生物打印可以组装具有生物学相关性的构建模块，如干细胞、类器官和类似细胞外基质的生物材料。我们正在朝着大规模制造用于药物测试、治疗开发的临床前实验以及再生的功能性人体组织/器官迈进。然而，生物材料复杂的、随时间变化的变形给可重复的生物打印过程带来了挑战，这需要进行无损监测并调整参数以确保一致的打印结果，包括几何结构、力学状态和细胞表型。此外，几何-力学-生化耦合对于器官形态发生至关重要。对于这样复杂的过程我们知之甚少。理解多模态信号的协同调节对于创建功能性生物打印组织至关重要。
我们组建了一个多学科团队，从工程学的角度解决生物学问题。与捷诺飞（Regenovo）合作，我们设计了“通用人体元件智能制造装置”（iCURE）。这个人工智能辅助的自动化系统，可以在无需人工干预的情况下全天候监测和操纵细胞培养和生物打印过程。我们确定了胆管形态发生的力学-生化耦合效应，用于生成复杂的肝脏模型，这对于高内涵筛选非常有用。最近，我加入了国家重大科技基础设施—人体器官生理病理模拟系统（HOPE），致力于大规模器官制造。尽管广泛、可重复、大规模的功能性组织制造仍然任重道远，但我对未来保持乐观态度。
通用人体元件智能制造装置
Intelligent Creator of Utility Regenerate Element（iCURE）
类器官的重新构想：开辟一条转化之路
Matthias P. Lutolf
瑞士巴塞尔罗氏创新中心人类生物学研究所；瑞士洛桑联邦理工学院
将类器官技术转化为现实世界的应用面临挑战，原因在于对干细胞形态发生的控制不佳，导致表型多样且异质性大。此外，它们的寿命较短且缺乏重要的组织部分，如血管或免疫系统，这使得在体外难以重现器官水平的功能和疾病病理生理学。
为了解决这些问题，我们和其他人引入了“生物工程类器官”，在其中控制形态发生以引导自组织朝向所需的形状和大小，并且可以合理地整合其他组织部分。这种方法已经产生了具有开放式类器官管和带有隐窝或腺体表面的微装置，它们能更好地模拟天然组织的结构，延长寿命并提高实验的易操作性。这些“芯片上的类器官”代表了迈向高分辨率建模复杂生物过程定量分析的关键一步。因此，生物工程类器官是体外模型库中的一个有价值的补充，并为转化开辟了令人兴奋的前景，特别是在药物研发中。
尽管有这些进展，生物工程类器官仍然有缺点，并且仍然只是对现实的一种近似。作为工程师，我们应该避免“仅仅因为我们能够”而创建复杂系统。重点应该放在模型的目的上，即它旨在捕捉的生物过程以及我们想要回答的问题。这个目的应该根据模型的复杂性和通量来指导模型的选择。
互联生物学
Takanori Takebe
美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提儿童医院；日本大阪大学
在我小时候，我就被空海大师所教导的佛教理念“事事无碍法界”深深吸引,这是所有生命形式中固有的深刻的相互联系。这种对相互依存的敬畏一直引领着我在肝病学领域的探索，去解读生命系统如何构建跨越生物层级的相互连接的网络。这些联系是如何协调组织的发育和成熟？相互连接性的中断又是如何影响人类健康？
现在，我们站在一个令人兴奋的前沿，可以利用像类器官这样强大的合成自组织组织模型来解决这些问题。在生物工程、功能基因组学和单细胞技术的进步的补充下，类器官为受控操纵和多尺度追踪新兴生物现象提供了前所未有的机会。虽然目前的干细胞研究主要集中在由局部规则支配的早期胚胎发生阶段，但重现后期发育阶段需要全面建模血液、免疫、代谢甚至神经输入之间扩大的系统间相互作用。一种简化论方法是在培养物中部署分离的关键相互作用信号。相反，一种系统级方法是将类器官植入活体动物中，以利用内源性的系统相互作用。
作为一名专注于再生移植的医生科学家，我致力于协同利用体外和体内模型，将复杂的多尺度生物学与纵向表型联系起来。在更深层次上揭示生命深刻的相互联系，这既是未来几十年等待我们的挑战，也是巨大的机遇。